温熱抵抗性におけるStat3とHsp105の関与について
ハイパーサーミアに関する最近の話題31
温熱抵抗性におけるStat3とHsp105の関与について
田渕 圭章 (富山大学)
腫瘍の温熱抵抗性の獲得がハイパーサーミア (HT) の問題点の一つである．細胞に予めマイルドHT (MHT) を与えておくと，その後のHTに対して一過性に耐性になる温熱抵抗性には，熱ショックタンパク質 (HSPs)，特にHsp70 が重要な役割を演じていると考えられている1)．しかし，その獲得のメカニズムの全貌はまだ完全には解明されていない．以前に，Hsp70のプロモーター領域には転写因子signal transducer and activator of transcription (Stat) 3の結合部位があり，MHTによるHsp70発現誘導にStat3が関与することが報告されていた2)．これに関して本年，MHTによる温熱抵抗性にStat3が関与するという興味深い論文が報告された3)．
ヒト子宮頸がん細胞HeLaにおいて，MHT (43 oC，1時間) 負荷の後に37 oCで5時間回復培養した際に，HT (45 oC，1時間) に対する明らかな温熱抵抗性を示した．インターフェロンαは，Stat3をリン酸化し，リン酸化Stat3を核移行させる．この効果と同様に，MHT処理細胞では，リン酸化Stat3の高発現が核において観察された．MHTによるStat3の活性化は, Stat3のリン酸化に関与するJAK (Janus kinase) チロシンキナーゼ阻害剤AG490により抑制された．Hsp70の発現レベルに対する効果を検討したところ，AG409はMHTによるHsp70の発現誘導を完全ではないものの，約50％程度，有意に阻害することが判った．また，HeLa細胞への本化合物の前処理は，HTによる細胞障害に対するMHT前処理の効果を有意に減弱させた．これと同様の減弱作用がStat3の阻害剤Statticでも観察された．以上より，MHTの温熱抵抗性獲得におけるStat3の関与が示唆された．次に，HSPs発現に対するこれらの阻害剤の効果が調べられた．MHT処理による抵抗性獲得細胞において，AG490は，Hsp27, Hsp70とHsp105の発現誘導を有意に阻害したが，Hsp60とHsp90の発現には影響をおよぼさなかった．一方，StatticはHsp105の発現誘導のみを阻害した．著者らはこの矛盾を説明していないが，さらに，温熱抵抗性におけるHsp105の役割を検討した．Hsp105に対するsiRNA（small interfering RNA）を用いた機能阻害実験により，MHTによる温熱抵抗性にHsp105が関与することが示された．これらの結果から，著者らは温熱抵抗性にStat3の活性化に続くHsp105の発現誘導が重要であると結論している3)．
Stat転写因子群は，様々な細胞機能を調節する非常に重要な分子群である．熱ショック転写因子HSF1が，Stat1と転写複合体を形成後にHsp27の発現を誘導し，温熱抵抗性に寄与するという報告がある4)．また，Stat1，Stat3とHSF1の転写複合体が，Hsp90の発現に関与することが示されている5）．温熱抵抗性における，Stat，HSF1やHSPsの各々の分子や分子間の相互作用の詳細が解明され，臨床へ応用されることが期待される．
参考文献：
1) Lindquist S. The heat-shock response. Annu Rev Biochem. 55: 1151-91, 1986.
2) Yamagishi N., et al. Hsp105beta upregulates hsp70 gene expression through signal transducer and activator of transcription-3. FEBS J. 276: 5870-80, 2009.
3) Matozaki M., et al. Involvement of Stat3 phosphorylation in mild heat shock-induced thermotolerance. Exp Cell Res. 377: 67-74, 2019.
4) Yokota S., et al. Suppression of thermotolerance in mumps virus-infected cells is caused by lack of HSP27 induction contributed by STAT-1. J Biol Chem. 278: 41654-60, 2003.
5) Chen X.S., et al. Diverse effects of Stat1 on the regulation of hsp90alpha gene under heat shock. J Cell Biochem. 102:1059-66, 2007.
